La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó ripretinib, para pacientes adultos con tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) avanzado que han recibido tratamiento previo con 3 o más inhibidores de quinasas, incluido imatinib.
Sobre el estudio INVICTUS
La eficacia se supone que se evaluó en INVICTUS, un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 129 pacientes con GIST que fueron tratados previamente con imatinib, sunitinib y regorafenib. Los pacientes recibieron ripretinib 150 mg o placebo por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se permitió el cruce en la progresión de la enfermedad para pacientes aleatorizados para recibir placebo.
Ripretinib muy superior a placebo
El desenlace principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) basada en la evaluación de la revisión central independiente cegada (BICR, pos sus siglas en inglés) utilizando una modificación de los criterios RECIST (criterios para evaluar respuesta en estudios de cáncer). Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la tasa de respuesta global (ORR, pos sus siglas en inglés) por BICR y la supervivencia general (OS, por sus siglas en inglés).
La FDA tiene los resultados
Según la FDA, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS para pacientes en el grupo de ripretinib en comparación con los del grupo de placebo. La mediana de la PFS fue de 6,3 meses para ripretinib en comparación con 1,0 mes para placebo. Con un cociente de riesgo (HR, por sus siglas en inglés) de 0.15.
La ORR fue del 9% en el brazo de ripretinib en comparación con 0% en el brazo de placebo, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mediana de OS en el brazo de ripretinib fue de 15.1 meses en comparación con 6.6 meses en el brazo de placebo con un HR de 0.36, aunque no se evaluó la significación estadística del OS como resultado (por disposiciones del protocolo de investigación).
Las reacciones adversas más comunes (≥20%) con ripretinib fueron alopecia, fatiga, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, mialgia, diarrea, disminución del apetito, eritrodistesia palmo-plantar y vómito. Otros riesgos importantes de ripretinib incluyen nuevos tumores malignos cutáneos primarios, hipertensión y disfunción cardíaca.
Peculiaridades de la aprobación
El estudio INVICTUS no ha sido publicado. Para efectos prácticos sólo existe en la imaginación de los involucrados. Ello hace parte de un sistema innovador de aprobación de medicamentos por parte de la FDA denominado “Revisión de Oncología en Tiempo Real del Centro de Excelencia Oncológica” (RTOR, por sus siglas en inglés) tiene como objetivo explorar un proceso de revisión más eficiente para garantizar que los pacientes dispongan de tratamientos seguros y efectivos lo antes posible, manteniendo y mejorando la calidad de la revisión y equilibrando el equipo de revisión. carga de trabajo a través de la estandarización de datos y análisis, y un compromiso iterativo temprano con el solicitante.
Comentario del experto
El doctor Mauricio Luján Piedrahíta, oncólogo clínico de Medellín, experto en la materia comenta sobre la noticia: “La rápida aprobación del ripretinib por parte de la FDA, en su programa RTOR, no es sorprendente dados los resultados del estudio y los antecendentes de la enfermedad, y tampoco es la única aprobación a la fecha bajo esta modalidad. Este programa piloto fue creado en el 2018, y permite a la FDA acceder a tablas/figuras y conjuntos de datos clave de eficacia y seguridad, comenzar su revisión y comunicación con el solicitante antes de la presentación del expediente completo, con el objetivo mejorar la eficiencia del proceso de revisión.
No todos los medicamentos pueden acceder a este programa, las solicitudes son evaluadas caso a caso, pero las solicitudes deben demostrar una sustancial mejoría sobre las terapias disponibles, basados en ensayos clínicos con diseños de estudio sencillos y puntos finales fácilmente interpretables. Las dos primeras aprobaciones del RTOR fueron aprobaciones suplementarias para ribociclib y pembrolizumab y la primera aprobación como nueva indicación fue para el alpelisib en cáncer de mama.”
Continúa el doctor Luján: “La indicación del ripretinib cumple las condiciones para ser aprobado bajo este programa (estudio fase III, sencillo, aleatorizado, contra placebo, sin otra alternativa de tratamiento, desenlaces claros y positivos), convirtiendose en la única alternativa a la fecha, con evidencia para el tratamiento de pacientes con GIST metastásico y en quienes es frecuente encontrar que han recibido/progresado a las terapias disponibles imatinib, sunitinib, regorafenib (las tres en algunos paises) y aun estar en condiciones ideales (algunos inclusive casi asintomáticos) para continuar y tolerarar una nueva alternativa terapeútica, mucho más si ésta mejora claramente la supervivencia libre de progresión y global versus el manejo de soporte.
Vale recordar que el sunitinib fue aprobado en 2006 como terapia de segunda línea para pacientes con GIST que tenían progresión o intolerancia a imatinib, con una PFS de aproximadamente 6 meses y eventos adversos serios en el 20% de los pacientes y el regorafenib fue aprobado en 2013 como terapia de tercera línea para pacientes adultos con GIST metastásico y/o no resecable con progresión o intolerancia a imatinib y sunitinib con PFS cercana a los 5 meses y eventos adversos grado 3 o más hasta en el 23% de los pacientes. No existían otras opciones de tratamiento aprobadas después del agente de tercera línea aprobado para tratar a estos pacientes. Por lo tanto, el ripretinib es a la fecha el medicamento evaluado más efectivo contra las formas mutantes de KIT y PDGFRA que explican la resistencia y progresión luego del uso de estos medicamentos en los pacientes con GIST metastásico.”
Sobre el ripretinib
Ripretinib es un inhibidor de quinasa oral desarrollado para el tratamiento de tumor estromal gastrointestinal (GIST), mastocitosis sistémica avanzada (ASM), gliomas y otros tumores sólidos impulsados por la tirosina-quinasa KIT (KIT) o la quinasa de factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa (PDGFRα). Las mutaciones genéticas o alteraciones en estas quinasas juegan un papel crucial en la biología de estos tumores que conducen a la resistencia a los medicamentos y la progresión de la enfermedad.
Sobre el GIST
Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal. Los GIST surgen en la célula intersticial del marcapasos del músculo liso de Cajal, o células similares. Se definen como tumores cuyo comportamiento es impulsado por mutaciones en el gen KIT, el gen PDGFRA o la quinasa BRAF. El 95% de los GIST tiñen positivamente para KIT. La mayoría ocurre en el estómago y los GIST gástricos tienen un potencial maligno más bajo que los tumores que se encuentran en otras partes del tracto gastrointestinal. Es importante aclarar que los GISTs son mucho menos frecuentes que los cánceres gástricos y linfomas gástricos, que son tumores epiteliales y linfoides, respectivamente.
La dosis recomendada de ripretinib es de 150 mg por vía oral una vez al día con o sin alimentos.
